18 Giugno 2017

ANOMALIE GENETICHE DI RILEVANZA CLINICA NELL’INFERTILITA’ MASCHILE

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Le alterazioni genetiche rappresentano un rilevante fattore di rischio per l’ infertilità maschile. Nella popolazione maschile,  circa il 10-15% dei soggetti infertili presenta difetti genetici, responsabili della compromissione della funzionalità riproduttiva.

Le anomalie genetiche che incidono con una certa prevalenza e che hanno impatto clinico sono rappresentate dalle alterazioni  che riguardano interi cromosomi sessuali e autosomici ( alterazione del numero o della struttura) o parti di essi  (es. microdelezioni del braccio lungo del cromosoma  Y), singoli geni ( es.  mutazioni del gene della fibrosi cistica CFTR), alterazioni del DNA mitocondriale . Altre anomalie genetiche sono più rare e il loro ruolo nella patogenesi della sterilità non è ancora del tutto chiarito.

Tutte le anomalie genetiche indagate ai fini riproduttivi,  si definiscono costitutive , vale a dire presenti nel DNA di tutte le cellule dell’organismo, comprese quelle germinali ( spermatozoi ed ovociti).  Si ricercano sui linfociti recuperati mediante un prelievo di sangue periferico.

Le  alterazioni genetiche di cui stiamo parlando, possono localizzarsi su geni funzionalmente importanti per la spermatogenesi e  sono responsabili, oltre che dell’infertilità maschile, anche di esiti avversi durante la gravidanza, quindi aborti spontanei ripetuti e morte prematura del nascituro per  trasmissione di anomalie genetiche.

Di seguito riportiamo alcune delle alterazioni genetiche più comuni ed i fenotipi ad esse associati:

-       Sindrome di Klinefelter (47, XXY). L’anomalia cromosomica è rappresentata da un cromosoma X in più. I soggetti Klinefelter presentano un danno testicolare primitivo caratterizzato da ipotrofia testicolare ed elevati livelli di gonadotropine. L’espressione fenotipica è una condizione di azoospermia o di  grave oligozoospermia. In una certa percentuale di pazienti, infatti, è possibile ritrovare spermatozoi nell’eiaculato o focolai di spermatogenesi residua in alcuni tubuli seminiferi. Per questo motivo è spesso consigliabile ricorrere ad una biopsia testicolare con eventuale crioconservazione del campione prelevato, che potrà poi essere successivamente utilizzato per l’esecuzione di tecniche di PMA.

-       Altre alterazioni dei cromosomi sessuali . Es. la Sindrome di Jacobs (47XYY), la cui espressione fenotipica può variare tra una condizione di azoospermia ad una di normozoospermia.

-       Microdelezioni del cromosoma Y. Rappresenta la causa genetica più comune di sterilità maschile. Le microdelezioni si verificano a livello di una porzione del cromosoma ben definita, indicata come regione AZF( azospermia factors), in cui si riconoscono tre sottoregioni o loci indicati come a, b e c. Il corrispettivo clinico delle microdelezioni Yq si esprime con una grave testicolopatia, quindi azoospermia non ostruttiva o quadri di grave oligozoospermia.

Le delezioni complete dei tre loci a, b e c sono spesso incompatibili con la produzione di spermatozoi.

La delezione della regione AZF-a è la meno frequente e causa la sindrome a sole cellule del Sertoli,  mentre la delezione del locus AZF-b o dei loci AZF-b e AZF-c causa azoospermia associata alla sindrome a sole cellule del Sertoli, oppure l’arresto della spermatogenesi in fase pre-meiotica.

Le delezioni della regione AZF-c , contenente la famiglia genica DAZ, è la più frequente e si associano invece a fenotipo clinico e istologico variabile e sono in genere compatibili con un certo grado di spermatogenesi residua, suggerendo al clinico di poter ricorrere ad un intervento di prelievo microchirurgico degli spermatozoi da utilizzare per un ciclo di PMA.

In caso di trasmissione della microdelezione alla prole è consigliato far eseguire uno spermiogramma al figlio in età precoce (16-18 anni) per poter procedere con eventuale terapia medica o crioconservazione degli spermatozoi, informando della possibilità che questa alterazione possa determinare nel tempo un peggioramento della spermatogenesi.

È da segnalare, inoltre, un’aumentata incidenza di aneuploidie spermatiche che potrebbero causare aborti e una maggiore probabilità di generare prole 45 X0 (Sindrome di Turner)e 47, XXY (Sindrome di Klinefelter).

-       Mutazioni monogeniche.

Gene CFTR sul cromosoma 7. La mutazione in omozigosi del gene CFTR è responsabile dell’insorgenza della patologia nota come Fibrosi Cistica. Più del 95% degli uomini affetti da Fibrosi Cistica presenta una condizione di sterilità causata da un’azoospermia ostruttiva.

La Fibrosi Cistica, infatti,  si associa alla patologia ostruttiva e spesso all’agenesia bilaterale congenita dei vasi deferenti (CBAVD), un'alterazione dei dotti deferenti che consentono l'uscita degli spermatozoi dai testicoli (Congenital Bilateral Absence of the Vas Deferens CBAVD, Congenital Unilateral Absence of the Vas Deferens CUAVD).

L’analisi molecolare del gene CFTR consiste in un pannello di  ricerca di un numero variabile di mutazioni note. Tra queste mutazioni è raccomandabile includere anche la ricerca del polimorfismo dell’introne 8. Il polimorfismo 5T dell’introne 8 è una variazione del gene CFTR associata a quadri di CBAVD ( assenza bilaterale congenita dei vasi deferenti) che causa la mancata trascrizione dell’esone 9 e bassi livelli della proteina CFTR.

Anche l’agenesia monolaterale dei deferenti (CUAVD) può essere associata a mutazioni del gene la sua manifestazione clinica è una condizione di oligozoospermia o normozoospermia . la manifestazione clinica dei soggetti con CBAVD è azoospermia.

Le mutazioni del gene CFTR, tuttavia, non compromettono la spermatogenesi, pertanto i soggetti con mutazioni in eterozigosi posso far ricorso alla ICSI eseguita utilizzando spermatozoi recuperati dall’eiaculato, dal testicolo o dall’epididimo.

In questi casi  è consigliata una consulenza genetica che possa valutare la possibilità di trasmissione della mutazione  alla prole e uno screening approfondito nella partner per le mutazioni che interessano questo gene.

Gene AR sul cromosoma X. Le mutazioni in corrispondenza del gene che codifica per il recettore degli androgeni(AR) causano diverse alterazioni, denominate  come sindrome da insensibilità agli androgeni(AIS). Gli androgeni ed il loro recettore sono essenziali per lo sviluppo ed il mantenimento del fenotipo maschile e della spermatogenesi.

Le mutazioni di AR possono causare diversi gradi di insensibilità agli androgeni  (completa o parziale). La  mutazione parziale del gene AR determina una condizione di infertilità, spesso associata a ipospadia, micropene, criptorchidismo, ipoandrogenismo, (ginecomastia o ridotta virilizzazione). La ricerca di questa mutazione deve essere eseguita soprattutto nei maschi  infertili con livelli elevati di testosterone e di LH.

Mutazioni di geni associati al criptorchidismo.

Sono stati studiati dei geni che  hanno un ruolo nella fase trans-addominale di discesa dei testicoli nella borsa scrotale in epoca fetale ed i fisiologici processi di spermatogenesi. Le mutazioni in eterozigosi dei geni INSL3 e RXFP2 si associano a criptorchidismo, ma non esiste comunque un preciso rapporto di causa effetto tra genotipo mutato e fenotipo patologico, facendo ipotizzare che anche altri fattori genetici e ambientali associati a queste mutazioni contribuiscono a determinare l’insorgenza della patologia testicolare.

Last modified on Domenica, 18 Giugno 2017 18:14
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